Pokemon Zon en Moon begint met een film van een personage genaamd Lillie en haar Pokemon, een Cosmog met de bijnaam Nebby. Ze probeert te vluchten voor bewakers en de Pokemon gebruikt een heldere flits, waardoor een soort explosie ontstaat terwijl ze zich in haar tas verstopt. Het spel schakelt over naar het spelerpersonage dat aankomt in Alola op het eiland Melemele, waar ze kennis maken met professor Kukui en zijn jonge vriend Hau.

Het speler-personage ontmoet uiteindelijk Lillie wiens Cosmog wordt aangevallen op een brug. De speler slaagt erin de Cosmog te redden, maar de brug breekt en een legendarische Pokemon genaamd Tapu Koko komt hen te hulp. Dit zet het personage van de speler op een lot dat geplaveid is met grootsheid, en ze krijgen een van de drie starter-Pokemon samen met de taak om zeven beproevingen te voltooien op de vier eilanden van Alola, waaronder Melemele, Akala Island, Poni Island en Ula'Ula Island. .

Gedurende de reis zal het speler-personage communiceren met Hau en Lillie, en onderweg vechten tegen verschillende misdadigers en dieven van Team Skull. Tijdens de reizen begint het speler-personage de geheimen van Alola te begrijpen, en hoe ze in plaats van traditionele gymgevechten de zeven beproevingen over de vier eilanden voeren. Degene die alle beproevingen voltooit en de Totem Pokemon verslaat nadat hij ze heeft opgeroepen, zal het vervolgens moeten opnemen tegen de Elite Four om te proberen de Grand Master Pokemon Trainer van Alola te worden. Het speler-personage verdient Z-Power-kristallen van de trainers om sterk genoeg te worden om tegen de Totem Pokemon te vechten en mogelijk zelfs de strijd aan te gaan met de bewaker van het eiland, Tapu Koko.

Onderweg wordt onthuld dat Lillie bij professor Kukui logeert totdat ze weer op de been is. Zowel zij als de Cosmog werden bewusteloos gevonden op een strand in Alola, en de professor en zijn vrouw namen Lillie en de Cosmog in huis om hen weer gezond te maken.

Lillie is van plan de Cosmog te helpen terug naar huis te gaan. Dit leidt haar, het personage van de speler en Hau naar een geheim eiland tussen de vier grote eilanden genaamd Aether Paradise, waar wordt onthuld dat er speciale Pokemon zijn die bekend staan ​​als Ultra Beasts uit alternatieve dimensies. De onderzoeksfaciliteit bestudeert deze beesten en de portalen die ernaartoe leiden om de Ultra Beasts beter te begrijpen.

Wanneer ze uiteindelijk op het eiland Ula'Ula belanden, vernemen ze dat Solgaleo en Lunala op een gegeven moment hevig vochten boven de Alola-eilanden nadat Solgaleo de mensen had geterroriseerd. Lunala kwam te hulp en uiteindelijk hadden ze een erfgenaam in de vorm van Cosmog.

Team Skull's leider Guzma probeert Kukui's zoektocht om een ​​Pokemon League op Alola te bouwen te ondermijnen, maar de professor gebruikt het speler-personage om tegen Guzma te vechten en hem te vernederen in het bijzijn van zijn vrienden. Na het gevecht waarschuwt Gladion, een emo-lid van Team Skull, Hau en het speler-personage dat ze Cosmog moeten beschermen tegen Team Skull en anderen die het in handen proberen te krijgen, omdat het de mogelijkheid heeft om legendarische monsters op te roepen. Dit leidt ertoe dat het speler-personage het gevecht aangaat naar de thuisbasis van Team Skull om ze voor eens en voor altijd te verwoesten.

Maar terwijl het speler-personage tegen Team Skull vecht op hun thuisbasis, neemt een ander lid genaamd Plumeria Lillie en Cosmog gevangen. Gladion leidt de groep naar Aether Paradise om Lillie en Cosmog te redden.

Ze leren dat Cosmog vermoedelijk een Ultra Beast is uit een andere dimensie genaamd Ultra Space en dat de Cosmog onder dwang Ultra Wormholes kan openen naar nieuwe dimensies. Het Aether Paradise probeert Cosmog te verscheuren om het te gebruiken om dimensies voor hun eigen voordeel te openen.

Het speler-personage en Hau komen eindelijk bij het hoofdkantoor waar ze ontdekken dat Lillie de dochter is van Lusamine, het hoofd van het Aether Paradise. Lillie probeerde Cosmog uit het centrum te redden nadat het op een nacht tijdens een meteoorstorm was veroverd.

Lusamine onthult dat Gladion haar zoon is en dat Lillie de broer van Gladion is. Ze is van plan Cosmog te gebruiken om het Ultra Wormgat te openen en het Ultra Beast de wereld in te laten en Alola te verwoesten. Ze is van plan Cosmog daarbij te laten sterven.

Tijdens de Poni Island-proef belanden het speler-personage en Lillie uiteindelijk naar de top van het heiligdom, waar ze de Sun and Moon Flute gebruiken om de grote legendarische Pokemon op te roepen. Cosmog komt uit Lillie's rugzak en evolueert in Solgaleo of Lunala.

Nebby, nu een legendarische Pokemon, neemt het spelerspersonage en Lillie mee naar de Ultra Space om haar moeder te vinden, die tijdens de opening van het wormgat uiteindelijk naar de Ultra Beasts-laag teleporteerde.

Ze vinden uiteindelijk Lusamine die zichzelf samensmelt met Nihilego om een ​​ultra-tentakelbaas te worden, maar gelukkig probeert ze haar dochter niet te verkrachten.

Nadat ze Lusamine's laatste vorm hebben verslagen, verlaten ze de Ultra Space en verzegelen ze de Ultra Wormholes, waardoor Alola van volledige vernietiging wordt gered. Het speler-personage heeft de kans om tegen Nebby te vechten en zijn pooier te worden. Nadat je de Ultra Beasts hebt aangepakt, Nebby gevangen hebt genomen en Lusamine hebt onderworpen, gaat de reis om een ​​Grand Champion te worden verder.

De laatste uitdaging binnen Pokemon Zon en Moon vindt plaats op Mount Lanakila, waar de Grand Champion wordt gekroond na het verslaan van de Elite Four, die bestaat uit eerdere proefgevers zoals Olivia, Aceroyal, Kahilia en Hula. In het laatste gevecht wordt Alola's allereerste Pokemon League Grand Champion gekroond en wordt geprobeerd de regio erkend te krijgen, zodat ze uiteindelijk een Pokemom-wereldkampioen kunnen worden. In dit laatste gevecht strijden spelers tegen Professor Kukui in een totale vechtpartij om de allereerste Alola Grand Champion te worden.

Daarna houden ze een groot festivalfeest, maar Lillie en het spelerspersonage sluipen weg naar het heiligdom waar ze oorspronkelijk naartoe ging aan het begin van het spel met Nebby. Ze gaan naar het heiligdom om Tapu Koko te ontdekken en gaan een laatste gevecht aan met de grote bewaker van de Alola-eilanden. Spelers hebben de mogelijkheid om de Pokemon met succes te vangen.

Lillie besluit uiteindelijk te vertrekken om voor haar bedlegerige moeder, Lusamine, te gaan zorgen. Hau belooft haar te schrijven en het speler-personage keert terug naar huis, naar hun moeder, terwijl de credits rollen.